Bruce L. Levine博士，细胞和基因治疗领域的领先创新者，以其在开发和使用合成免疫细胞(或CAR - T细胞)攻击晚期癌细胞方面的开创性工作而闻名。亚博游戏城洞察力采访了Levine，谈了他在细胞和基因治疗方面的研究和展望，以及伙伴关系在推进这一领域的重要性。

一个耸人听闻的发现

二十多年前，莱文与卡尔·h·琼(Carl H. June)首次与一家小型生物技术公司Cell Genesys合作，研究通过改变T细胞的基因来制造合成免疫细胞的技术，即嵌合抗原受体T (CAR - T)细胞。

“在我和Carl June做博士后研究期间，我开发了培养T细胞的磁珠技术，Cell Genesys联系了我们关于他们正在进行的嵌合抗原受体T细胞的研究。这就是这段关系的开端。”这项技术现在是研究人员用来培养活化T细胞的主要方法。

Levine说:“在早期几组CAR - T细胞试验中，有一些实验室指标表明细胞持续存在，但临床反应充其量是最小的。”“我们使用微珠技术更有效地培养T细胞，后来，用一种失活的HIV病毒将CAR基因传递到T细胞。CAR在T细胞表面的表达重新定向并训练它们以恶性B细胞上的CD19蛋白为目标，并杀死这些细胞，”Levine解释说。

“自20世纪90年代在20世纪90年代的细胞基因早期合作以来，我们有其他行业合作伙伴，”Levine说。“当时Carl 6月和我还在海军医学研究院。当我们于1999年搬到宾夕法尼亚大学时，询问，遵循其他关于技术的公司，他们希望进入包括桑马莫生物科学的临床试验，以在人类的第一个基因编辑临床试验中使用锌指核糖酶创建艾滋病毒抗性细胞。我们与其他公司合作，包括Virxsys，Adaptimmune和Takara，以其发展到临床试验的技术，作为临床试验开发和执行中的研发。“

在宾州大学研究小组的关键时刻，他们耗尽了资金。研究是昂贵的。细胞和基因治疗的临床试验研究更是如此。莱文说:“在过去的27年里，我们一直在这个领域工作，过继免疫疗法有过很多高峰和低谷。”“在20世纪90年代和21世纪初，它被视为‘不是那么离奇’、‘有趣’、但永远不会成功的精品。这种重新定向T细胞或免疫细胞的想法是开创性的。国家卫生研究院的评审人员认为这是一个完全不同的范例，而不是他们所习惯的，许多评论是不友善的。

“然后在2004年，我们向癌症基因治疗联盟(ACGT)申请了一项拨款。这个基金会是由Edward和Barbara Netter创办的，他们为我在宾夕法尼亚大学提供了资金。”Levine说。爱德华八年前因胰腺癌去世，他毕业于宾夕法尼亚大学。他们在2001年创立了这个基金会，因为他们的儿媳金伯利·劳伦斯-内特(Kimberly Lawrence-Netter)被诊断出患有乳腺癌并去世了。爱德华是个博学多才的人，对一切都感兴趣。在他的儿媳去世后，他听说西奈山医学院Savio Woo博士组织了一个关于基因治疗的研讨会。就在那时，奈特先生决定将他们的基金会的工作引向基因治疗。”

Levine说，在2010年对晚期血癌患者进行的一项试验中，他们被注入了自己的CAR - T细胞，几周后，数磅的白血病就消失了。“我们没有钱，但我们得到了惊人的结果，我们在问自己‘我们该怎么办?如果我们发表，就能得到更多的资助。就在2011年的那个时候，由于没有足够的资金继续研究，June和Levine以及他们在宾夕法尼亚大学的团队发表了他们的研究结果，引发了媒体对CAR - T细胞疗法潜力的关注。

可以说，如果没有伙伴们重新产生的兴趣和由此产生的参与，这些突破性发现的进展可能永远无法见天日。伙伴关系在这项研究的进展中发挥了重要作用，并促进了Levine最近的工作进展。

体验连接的力量罕见的疾病创新与合作峰会亚博游戏城在美国，有广泛的合作机会、价值增长驱动力和推动创新的资金拐点。

当他们在2011年发表论文时，他们完全不知道它会引起媒体的报道，出现在800多家媒体上，结果引起了对临床试验感兴趣的人的3000到4000个询问。Penn为此建立了一个网站(目前仍在使用)来接受咨询。2011年的出版物引起了业界对该技术许可的兴趣。

Levine说:“10到12家不同规模的公司，包括诺华公司，都联系我们，希望获得这项技术的许可和开发。”“2012年，我们与诺华签署了协议。宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)和诺华制药(Novartis)的合作使得CAR - T细胞在白血病和其他成人血癌以及儿童身上的临床试验得以发展。宾夕法尼亚和诺华结盟的连锁反应是，美国各地掀起了一场“授权和投资狂潮”，目前全球各地的生物技术大学、研究型大学和医院都掀起了“授权和投资狂潮”。

2017年，FDA首次批准Kymriah(诺华)治疗儿童和25岁以下年轻人急性淋巴细胞白血病(ALL)，几周后又批准Yescarta (Kite Pharma)治疗复发或难治愈的弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。Kymriah®于2018年5月获FDA批准用于DLBCL。此后Kymriah®在欧洲、加拿大、瑞士、日本和澳大利亚获得了全球批准，Yescarta®在欧洲和加拿大获得了全球批准。

大型制药公司:学习讲这门语言

从与诺华合作的角度来看，当时该领域的所有人都认为大型制药公司不会对细胞和基因疗法感兴趣;它打破了他们的商业模式，从多次连续注射到一次或几次注射，在注射数年后检测到免疫细胞。这一合作引起了该领域的关注，人们开始关注其他团队在做什么，随后朱诺、风筝制药和其他公司的工作也开始升温。莱文说，据最新统计，有超过100家公司在工程免疫细胞来对抗癌症，包括T细胞和NK细胞，以及吉利德(Gilead)对Kite和Celgene对Juno的大规模收购，以及百时美施贵(Bristol-Myers Squibb)对Celgene的大规模收购。

伙伴关系在细胞和基因治疗和治疗中的作用经常为Levine提出。

Levine说:“在过去的20年，甚至是最近的5到10年里，转化研究和一般研究的方式发生了演变。”美国国家卫生研究院(NIH)经费的减少，以及未来削减经费的迹象，意味着学术研究人员必须更多地依赖慈善事业和产业伙伴关系来开展研究，尤其是转化和临床研究。正如我们在宾夕法尼亚大学看到的，在NIH资助的学术假设研究和工业目标研究之间的平衡;学术界和产业界需要学会使用对方的语言进行合作。”

合作需要建立全行业的细胞和基因治疗商业化标准。

莱文说:“这不仅是一个新领域，也是复杂生物学的一个新领域。”“考虑到传统的药物开发和药物的特征化，小分子可以随意特征化，大批量生产，然后交给患者。在细胞治疗中，你有一个非常复杂的实体。你如何描述它的效力和稳定性?这种细胞，尤其是自体细胞，变化很大。当细胞在不同的病人中有很多不同的参数时你怎么能有一个细胞的标准呢?标准的制定既重要又困难。

“我们对此进行了对谈话的对话，即再生医学（ARM），美国基因和细胞疗法（ASGCT），国际细胞和基因治疗协会（ISCT）和国家标准与技术研究所（NIST）。启动的一种方法是查看仪器，确定参考标准，计数方法以及分析方法。这非常复杂。

“我开发的细胞不太可能与另一个调查员发育的另一个调查员，如果采购和制造的许多元素甚至略微不同，则为”甚至略有不同，“Levine表示。

提前合作案件

对于细胞和基因研究人员来说，早期合作有很大的好处，但他们如何在早期、高风险阶段吸引伙伴的注意和支持?

Levine说:“这是一个非常好的问题。“我希望我们知道所有的答案。这只是不同的受众。对于国家卫生研究院的审查，有一个明确的格式，研究人员很熟悉如何把他们的提案放在一起。”即便如此，很多时候研究人员并不知道评审小组是谁，也不知道他们的建议会被接受到什么程度。过去10到15年，慈善研究资金也有了新的发展。莱文说:“慈善机构现在要求他们在知识产权方面的投资获得回报。”这给中间带来了另一个问题。如果一家公司想要获得许可，他们就必须考虑回到许可股份上。”

那么，细胞和基因公司应该如何推销呢?“你要先问‘你的研究进展如何?和“它被出版了吗?””Levine说。“你必须确定IP和技术背后的骨干对授权是否有吸引力，然后在向外部公司推销时获得帮助。”

另一个重要但基本参数是该研究是否已发布。正如以前的趋势所证明的那样，当概念或某些术语获得流行时，存在一个带宽效应。近年来看看炒作，围绕干细胞，然后是纳米技术，命名一对夫妇。伙伴关系提案可以从利用流行或趋势术语中受益，而不是耸人听闻的方式，而是以聪明的方式。

“热门术语的问题在于，它可能被劫持。例如，所谓的干细胞诊所绕过FDA的监管，向患者推销各种适应症并向他们收费，这通常没有科学依据。”Levine说。“你希望自己所做的事情得到关注，但研究人员和合作伙伴需要对彼此进行尽职调查。”

早在2010年，Levine, June和宾夕法尼亚大学的研究小组对三名晚期慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者进行了针对CD19的CAR - T细胞的初步试验。莱文承认，在早期阶段就有合作伙伴对他的工作有好处。

“我们通过对癌症基因治疗联盟和白血病和淋巴瘤社会的联盟进行了一些资金，使我们以一定的速度带到某个点。我们希望，事实证明，我们有一个非常有前途的案例，“Levine说。“如果我们早些时候我们有更多的资金，那么它将发展得更迅速。我们感谢Novartis与我们开发汽车T细胞，结果是第一个FDA批准的基因治疗，“他说。

“与早期相比，现在的情况完全不同。”Levine、Carl June、Yangbing Zhao、Anne Chew、Jim Riley和Bruce Blazar共同创立了从宾夕法尼亚大学分离出来的初创公司Tmunity。Tmunity是一家临床阶段T细胞工程公司，由首席执行官Usman“Oz”Azam领导，有超过12个不同阶段的开发目标。Levine说:“真正让我兴奋的是，我们有伟大的科学成果可以直接从Penn feed到Tmunity，在那里我们有自己的GMP设施，专注于下一代工艺开发和分析，我们希望到2020年看到多中心试验的生产。”

患者宣传和专业组织的影响

细胞和基因研究人员正越来越多地与患者和患者倡导组织合作，以接触到全球社区，推进他们的研究，并在药物政策层面打开大门。

Levine说:“患者家属和相关团体的参与是非同寻常的。”

Levine讲述了第一个接受CAR - T治疗的孩子Emily Whitehead的故事纽约时报也是2012年奥斯卡获奖导演罗斯·考夫曼(Ross Kauffman)拍摄的纪录片《与火共舞》(Fire with Fire)的主题。怀特黑德成为了一位名人病人，他上了《Stand Up 2 Cancer》节目，并在2016年4月纳普斯特和Facebook亿万富翁肖恩·帕克的帕克癌症免疫疗法研究所的开幕典礼上亮相，还会见了美国总统奥巴马和副总统拜登等人。

“当纽约时报《纽约时报》的这篇报道首次出现在2012年，当时《纽约时报》的工作人员对怀特海德一家说:“当心海啸。”莱文说:“很快，世界各地的媒体和其他患者都联系上了白头夫妇。”此后不久，他们成立了一个慈善基金会艾米丽·怀特黑德基金会-激活治愈方法费城儿童医院(Children’s Hospital of Philadelphia)的合作者们也在CAR - T细胞研究方面获得了资助。

“这是一个女孩的例子，她的所有治疗都失败了，她活不了多久，她的父母让她参加了一项试验，她成为了一个完全的应答者，他们现在都在通过许多有形的方式来支持其他患者。他们是英雄，”Levine说。

许多患者渴望与科学家们相反，相反，科学家们了解他们的患者。Levine和他的团队经常与患者团体，基础和宣传组织一起工作。Levine的前患者之一是白血病和淋巴瘤社会委员会倡导未来的疗法。

EBD集团与CBI合作，并得到ARM、Global Genes和MassBio的支持，也生产罕见的疾病创新与合作峰会亚博游戏城，6月24日至26日，关键利益相关者连接和推动治疗进展，孤儿产品的成功和患者倡导。了解有关您如何参加的更多信息这里。

倡导对高层决策者有很大的影响，比如nih支持的决策者癌症的月球探测器包括来自行业和倡导的外部专家的计划。莱文说:“当奥巴马总统宣布癌症登月计划时，我们的实验室是副总统拜登宣布后的第一站。”

在与行业和政府领导人进行交流的同时，也看到了一个在全球范围内服务的机会，Levine竞选了总统选举办公室国际细胞和基因治疗学会他目前担任总统的主席，并将于2020-2022年担任总统的主席。

ISCT是一个由临床医生、监管机构、技术人员和行业合作伙伴组成的全球性社会，致力于将细胞治疗转化为安全有效的治疗方法，以改善患者的生活。ISCT提供了一个独特的合作学术界，监管机构和行业伙伴之间的细胞治疗翻译。它秉持着这样一种信念:要发展该领域并加速这些新疗法的发展，所有相关人员都必须分享知识，并教育、培训和指导下一代。

亚博游戏城伙伴合作是取得进展的关键环节

这个想法是，这不再是一个小的渗透领域;它现在正在发展到我们对将获得批准和商业化的疗法的新考虑因素。是真的。

Levine说:“这是一种级联效应，在过去几年里，该领域初创公司的数量呈指数级增长。”“重要的是要有一个论坛，让该领域的专家可以听到来自新公司的新科学和新技术。生产CAR - T细胞需要一个复杂和多步骤的过程，在整个过程中，你有辅助试剂，技术，物流，和许多组成部分。合作伙伴的能力对于推进这一领域和促进理解这是一项独特的技术是很重要的。亚博游戏城合作是必要的，是必须的，不是可选的。”

Levine说:“我已经参与ISCT和ARM多年，因为我们致力于CAR - T细胞制造的规模化。”“我正在努力腾出更多的时间，在当地、国内和全球范围内参与细胞和基因疗法的发展。就我个人而言，时机是正确的，随着诺华和Kite的批准，其他公司的出现，以及我们成立的Tmunity，将会有更多的人认识到这一领域，我们期待专业的，政策的，以及倡导组织提高华盛顿和全球对这些新疗法政策和法规的认识。”

最后，Levine将他的灵感归功于那些将从未来的疗法和治疗中受益的人们。“这是病人。毫无疑问，”Levine说。“作为一个博士，有能力做一些不仅有趣而且可以应用于新疗法的工作，这是最终的回报;能够见到受这项工作影响的病人。只是为了有机会被卡尔指导6月,现在是一个大团队的一部分从研究到翻译临床实验室,看到庞大的数十名专家团队一起去治疗诊所,患者非常有益的。我想我们都感到非常幸运能在这个时候来到这里，我们非常感谢那些患者的家人，他们参加了这些试验，没有他们，我们将无法开发新的未来疗法。”

内容于2017年5月1日发布，2019年4月23日修订更新